纽约自然历史博物馆的夜班保安拉里(本·斯蒂勒饰)在赶跑了妄图监守自盗的三个疯狂老同事,拯救了一到晚上就撒欢吵闹的博物馆藏品之后,总算过上了两天不用操心的舒服日子,不光儿子把他视为英雄,爱情翩翩降临,工作也升级为光鲜的发明公司CEO。可是好景不长,博物馆关门整修,藏品给挪到了华盛顿的史密森博物馆继续展出。
拉里知道后,急忙赶到博物馆。企图阻止将藏品转移,但是除过罗斯福的蜡像,所有藏品都要被史密森博物馆永久封存。但是用来唤醒藏品的牌匾却依旧停留在自然历史博物馆。但他没有想到的是,猴子偷了牌匾。邪恶的法老王卡门拉(汉克-阿扎利亚饰)利用拿破仑、伊凡雷帝和阿尔·卡邦等人,企图利用牌匾的威力唤醒卡门拉的地下军,统治世界。。。。
拉里虽然得到了第一个驾机飞越大西洋的女豪杰艾米莉娅·埃尔哈特(艾美·亚当斯饰)的帮助,甚至就连林肯雕像都放下身段,力促双方和解,可无奈史密森博物馆里都是狠角色,不光是巨大的恐龙化石,猛犸象,甚至上世纪二三十年代的黑帮大亨阿尔·卡邦,星球大战中的黑武士也来横插一脚。而拉里越帮越忙,陷入了自剧照身难保的悲惨境地。至于他的老朋友和新朋友 还有那个企图心很大的法老,会发生怎样的故事呢?
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